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二氯二茂锆在生物活性分子合成中的应用案例

2025-10-17

二氯二茂锆在生物活性分子合成中具有广泛应用,以下是一些具体案例:

催化亚胺不对称加成反应合成手性α-氨基腈:在二氯二茂锆/手性BOX催化剂催化的亚胺不对称加成反应中,如氰化钾与苯甲醛亚胺反应生成手性α-氨基腈。当在BOX配体的4位引入异丙基(较大位阻),在5位引入甲基(较小位阻)时,苯甲醛亚胺只能从5位甲基一侧进攻Zr (IV)活化的氰化物,产物ee值(对映体过量百分数)达94%;若将5位甲基替换为异丙基(增大位阻),则反应物进攻方向受限,ee值下降至78%,这表明通过合理设计手性BOX配体的位阻差异,可以有效调控反应的对映选择性,从而合成具有高对映纯度的手性α-氨基腈,这类化合物在药物合成等领域具有重要应用价值。

催化酰胺还原磺酰胺化反应合成磺酰胺类药物:贝勒大学LielaBayeh-Romero团队开发了锆催化酰胺还原磺酰胺化反应,利用二氯二茂锆的亲氧特性,通过双还原循环机制,首次实现了酰胺与磺酰胺的直接催化偶联。该反应在室温条件下即可进行,仅需10 mol%的催化剂和硅烷还原剂,产物收率高达94%,且对酯基、羟基、吲哚等敏感基团兼容性优异,例如,在FDA批准药物如氢氯噻嗪、唑尼沙胺、塞来昔布的结构中,该反应能实现位点选择性单烷基化,避免了传统方法中氨基或其他官能团的干扰。此外,使用氘代DMF时,还可精准引入氘标记甲基,为药物代谢研究提供了新工具。这种方法具有原子经济性高、反应条件温和等优点,为磺酰胺类药物的结构优化提供了有效的手段。

催化制备吲哚-3-甲醇:先将氯化锆、环戊二烯在混合溶剂中通过二乙胺法反应制得二氯二茂锆,然后将蒙脱土通过双巯丙氨酸进行改性处理得到改性蒙脱土,再将改性蒙脱土与二氯二茂锆复合,得到蒙脱土负载二氯二茂锆。最后,将吲哚、甲苯胺在蒙脱土负载二氯二茂锆作用下发生三号位上的酰基化反应,得到吲哚-3-甲醛,吲哚-3-甲醛再通过蒙脱土负载硼氢化钾还原制得吲哚-3-甲醇。该方法产率较高,而且制备成本较低,利用二氯二茂锆的催化作用实现了吲哚-3-甲醇的高效合成,吲哚-3-甲醇是一种重要的生物活性分子中间体。

催化合成1,5-苯并噻嗪类化合物:以二氯二茂锆为催化剂,以L-苯丙氨酸、3-硝基邻苯二甲酸、2-氨基苯磺酸为催化剂配体,可高效催化3-丁炔-2-酮类化合物和邻氨基苯硫醇类化合物反应,制备1,5-苯并噻嗪类化合物。该反应体系中,催化剂用量少、价廉、无毒、对空气稳定,反应条件温和、时间短,溶剂无毒,操作简单。1,5-苯并噻嗪类化合物具有多种生物活性,如抗菌、抗炎等。

协同苯甲酸类配体催化合成1,4-二氢吡啶衍生物:以二氯二茂锆作为催化剂,3-硝基邻苯二甲酸、4-硝基邻苯二甲酸、5-甲氧基水杨酸、5-硝基水杨酸、3,5-二硝基水杨酸等作为配体,使烯胺酯与肉桂醛进行分子间关环生成1,4-二氢吡啶衍生物。例如,在具体反应中,向 20mL 反应瓶中加入 0.2238g (1mmol)(Z)-3-(苄基氨基) -2-烯酸乙酯、146μL (1.2mmol) 肉桂醛、0.0125g (0.05mmol) 二氯二茂锆、0.0181g (0.1mmol) 5-硝基水杨酸、3mL 三氯甲烷,在50℃下搅拌反应2小时,停止反应,自然降至室温,旋转蒸发除去三氯甲烷,用硅胶柱分离(洗脱剂是乙酸乙酯与石油醚的体积比为 1:10 的混合液),得到 1-苄基-2-甲基-4-苯基-1,4 -二氢吡啶-3-羧酸乙酯,产率为96%。该方法反应条件温和,操作简单,反应时间短,反应产物单一,原子经济性高,1,4-二氢吡啶衍生物具有广泛的生物活性和药用价值。

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